Межрегиональное сотрудничество является одним из наиболее важных направлений в деятельности администрации города Южно-Сахалинска.
Учитывая, что межрегиональные связи являются легитимной прерогативой субъекта Российской Федерации, участие муниципальных образований в процессе взаимодействия российских городов напрямую связано с осуществлением полномочий самого субъекта. И чем успешнее проходят интеграционные процессы, тем лучше результат такого сотрудничества.
Город Южно-Сахалинск в этом не является исключением. Активная работа в рамках межрегиональных связей дает свои результаты. Город принимает активное участие в совместных мероприятиях различных российских организаций, но, прежде всего в Ассоциации сибирских и дальневосточных городов (АСДГ). На протяжении более, чем 30 лет, Ассоциация является той площадкой, которая позволяет в ходе дискуссий представителей местного самоуправления, органов исполнительной и законодательной власти, а также научно-экспертного сообщества обсудить общие для всей системы местного самоуправления проблемы, выработать предложения по их решению. На ежегодных Общих собраниях и тематических конференциях АСДГ руководителей муниципальных образований обсуждаются вопросы укрепления финансовой базы местного самоуправления, формирования и исполнения муниципальных бюджетов, повышения инвестиционной привлекательности муниципальных образований Сибири и Дальнего Востока. Кроме того, очень важен опыт городов, который в полной мере представляется на мероприятиях АСДГ и повседневном обмене информацией членов Ассоциации.
Наиболее тесные партнерские межмуниципальные связи Южно-Сахалинска традиционно распространяются на города Дальнего Востока — Хабаровск, Владивосток, Благовещенск, которые также являются постоянными участниками межрегиональных организаций.
4 апреля 2014 года подписано Соглашение о сотрудничестве между Администрацией города Южно-Сахалинска и исполнительным комитетом Ялтинского городского Совета.
8 сентября 2022 года в Южно-Сахалинске подписано "Соглашение о сотрудничестве и информационном взаимодействии между администрацией города Благовещенска Амурской области и администрацией города Южно-Сахалинска, Сахалинской области". В развитие двухстороннего сотрудничества админитсрация города Благовещенска выступила с инициативой о расширении российских межрегиональных связй до международного межмуницпального сотрудничества с участием двух китайских городов - Чжухай и Хэйхэ. В всязи с этим 17 ноября 2022 года в режиме видеоконференции подписан Протокол намерений об установлении дружбы и сотрудничества между городами Благовещенск, Нижний Новгород, Южно-Сахалинск (РФ) и городами Хэйхэ, Чжухай (КНР).
